Una extracción de sangre rápida y fácil, no invasiva, para detectar una amplia gama de cánceres – esta es la emocionante promesa de las pruebas de detección temprana de múltiples cánceres (MCED, por sus siglas en inglés). Si bien aún se encuentran en ensayos clínicos, se considera que estas pruebas están mucho más cerca del uso clínico de lo que se pensaba anteriormente, y se espera que complementen, en lugar de reemplazar, las opciones actuales de detección del cáncer. Este era el panorama hace un año. Entonces, ¿dónde estamos hoy? ¿Qué tan cerca estamos de tener estas pruebas disponibles?
En esta entrevista, el director médico de PartnerRe, el Dr. Achim Regenauer, analiza el estado actual de las pruebas MCED, los múltiples pasos necesarios para que sean comercialmente viables y las implicaciones para el negocio de reaseguros de vida.
AR: La «Biopsia líquida» es un término genérico para la prueba de un cáncer específico mediante una extracción de sangre no invasiva en lugar de muestras de tejido. Estas pruebas buscan biomarcadores reveladores como el ADN u otros fragmentos que las células cancerosas moribundas liberan en el torrente sanguíneo. La técnica tiene sus aplicaciones en todas las fases de la atención clínica del cáncer, desde la detección de un tipo de tumor hasta el diagnóstico y la estadificación, la evaluación de su respuesta al tratamiento y el seguimiento de cualquier recurrencia de crecimientos (vigilancia) posterior al tratamiento. Sin embargo, hasta ahora, el uso clínico de rutina de las pruebas de biopsia líquida se ha limitado a evaluar y vigilar individualmente algunos cánceres específicos.
Las pruebas de detección temprana de cáncer múltiple (MCED), por el contrario, están destinadas a detectar muchos tipos de cáncer a la vez, generalmente mucho antes de que aparezcan los primeros síntomas. Los biomarcadores correspondientes se pueden detectar en una sola muestra de sangre o en otros fluidos corporales como la orina[1].
AR: La detección de múltiples tipos de cáncer a la vez es un cambio importante en comparación con la detección de uno solo. Seleccionar qué tipos de cáncer detectar (el tipo más mortal, el que ocurre con mayor frecuencia o los más susceptibles de tratamiento temprano) es una decisión difícil de tomar, incluso para los expertos. A la hora de tomar esta decisión extraordinariamente compleja, debemos tener en cuenta tres aspectos importantes.
Las primeras preguntas que se deben hacer son: ¿Puede la detección temprana reducir tanto la mortalidad como la morbilidad de los cánceres que detectamos? ¿Son los cánceres lo suficientemente prevalentes en la población como para justificar los costos de las pruebas? ¿Hay una terapia efectiva disponible para ellos? ¿Cómo evitamos el sobrediagnóstico y el sobretratamiento? ¿Y a qué intervalos debemos volver a realizar la prueba?
Este último es particularmente desafiante, ya que el intervalo de repetición de la prueba variará según el tipo de cáncer. De los cincuenta tipos de tumores detectados en la prueba de Galleri, por ejemplo, no hay dos iguales en velocidad de crecimiento o agresividad. Los de crecimiento rápido generalmente se vuelven sintomáticos al principio y requieren intervalos de detección más cortos para una detección oportuna y un tratamiento eficiente. Los tumores más indolentes, por el contrario, son de crecimiento lento y se presentan de forma asintomática en el cuerpo durante mucho más tiempo, es decir, los intervalos de detección podrían ser más largos.
Sin embargo, el desafío es que no tenemos una imagen clara de las tasas de crecimiento de muchos de estos cincuenta tipos de cáncer. La mayor parte de lo que se sabe sobre sus historias naturales (cuándo comienzan y qué tan rápido progresan en ausencia de cualquier intervención) se limita a los pocos tipos de cáncer para los cuales actualmente hay disponibles pruebas de detección útiles (es decir, mamografías para el cáncer de mama, colonoscopias para el cáncer colorrectal, papanicolaou para el cáncer de cuello uterino, radiografía de tórax para el cáncer de pulmón, pruebas de APE para el cáncer de próstata). Es enteramente por esta razón que incluso hemos aprendido acerca de cómo evolucionan estos tipos particulares de cáncer durante sus primeras etapas.
Determinar cómo implementar las pruebas MCED es más complejo porque los diversos cánceres objetivo pueden tener diferentes estrategias. Es posible que una prueba MCED que se ofrece anualmente no tenga la misma compensación de daño/beneficio que una que se ofrece cada pocos años.
Una buena prueba de detección debería poder identificar una alta proporción de casos con cáncer, lo cual es importante para la detección temprana (alta sensibilidad). Las pruebas MCED generalmente muestran una mayor sensibilidad a medida que los cánceres avanzan y arrojan más células cancerosas al torrente sanguíneo. Sin embargo, es en las etapas iniciales que los cánceres pueden tratarse de manera más eficiente o incluso curarse. Si bien las pruebas MCED están diseñadas para usarse con personas sin síntomas y detectarían una mayor proporción de cánceres en etapa temprana, también, aunque en menor grado, detectarían cánceres en etapa avanzada.
Pero la alta sensibilidad puede dar como resultado falsos positivos, donde la prueba identifica un cáncer que no está presente. Para minimizar el riesgo de falsos positivos, también necesitamos una alta especificidad, donde la prueba pueda identificar correctamente los casos sin cáncer.
El enfoque de detección óptimo apuntaría tanto a una alta sensibilidad como a una alta especificidad, pero lograr ambas al mismo tiempo es imposible. Además, la detección simultánea de muchos tipos de cáncer por parte de MCED -al tiempo que busca detectarlos todos en la etapa más temprana posible- puede resultar un objetivo difícil de alcanzar. Además, la prueba MCED debe ser lo suficientemente económica como para ser viable para la detección masiva e, idealmente, debe poder localizar el tumor en el cuerpo.
Aquí, nos fijamos en el valor predictivo positivo, o VPP. Esta es la probabilidad de que alguien con un resultado positivo en la prueba en realidad tenga un tipo particular de cáncer, que obviamente está relacionado con la frecuencia de este cáncer en la población general (prevalencia). Un alto VPP de una prueba es esencial para reducir las pruebas diagnósticas innecesarias y la carga psicológica y económica que implican invariablemente. En general, todo se reduce a cómo definimos la población objetivo que se beneficiará más de las pruebas MCED. Además, para que las pruebas tengan sentido, las personas deben tener acceso a la atención médica de seguimiento y estar dispuestas a cumplir con los diagnósticos y la terapia subsiguientes.
AR: No, no del todo. Hay demasiadas preguntas sobre las consecuencias de las pruebas que aún no podemos responder.
El mayor desafío con las pruebas de MCED es que aún no se han definido los procedimientos de seguimiento diagnóstico y terapéutico para cada cáncer individual. Este será el escenario al que se enfrentarán los propios pacientes, pero también los médicos y los pagadores/aseguradores privados para las personas que inicialmente dan positivo por cáncer. Los procedimientos indefinidos se suman a las preocupaciones sobre los daños clínicos y psicológicos, así como los costos innecesarios de los falsos positivos, el sobrediagnóstico y el sobretratamiento.
Tomemos el caso hipotético de una prueba MCED positiva que indique cáncer de pulmón. ¿Qué se debe hacer si el tumor es demasiado pequeño para ser detectado por una tomografía computarizada de tórax? El umbral de detección es de unos 2 mm. Por lo tanto, la señal de cáncer encontrada en este caso puede ser un falso positivo, o el cáncer puede tardar más en crecer antes de que sea detectable. ¿Qué se debe hacer con el cáncer una vez que se detecta pero el paciente no tiene síntomas? ¿Es la espera vigilante el curso de acción correcto o es una terapia preventiva? Si es lo último, ¿debería ser cirugía, radiación, quimioterapia, inmunoterapia o una combinación? ¿Qué medicamento, qué dosis, cuántos ciclos? Y así sucesiva y continuamente.
Esta es una situación única con la que la medicina clínica aún no está familiarizada. En cualquier caso, muchas consultas de seguimiento diagnóstico y terapéutico esperan a los pacientes. Esto puede representar un dilema significativo para ellos, ya que incluso con las pruebas de detección de MCED completamente cubiertas, todavía enfrentarán altos gastos de bolsillo para los procedimientos diagnósticos de seguimiento.
Más importante aún, no existe un enfoque estándar para todos los cánceres. El enfoque a seguir variará según la ubicación (sitio) del cáncer, el subtipo histológico y el estadio, lo que da como resultado un procedimiento bastante sofisticado. Encontrar el mejor enfoque posible y más factible requerirá un esfuerzo multidisciplinario de médicos, investigadores, epidemiólogos, científicos de datos, científicos del comportamiento, expertos en TI y especialistas en otros campos.[2]
AR: Las pruebas MCED representan un enfoque completamente novedoso en la detección de muchos tipos de cáncer con un solo golpe de pincel. Por lo tanto, estará determinado por una serie de factores, desde definir a quién examinar y para qué tipo de cáncer, hasta cómo diagnosticar y tratar cualquier cáncer que se encuentre, y con qué frecuencia repetir la prueba, como mencioné anteriormente. Y luego, idealmente, las pruebas MCED deberían capturar el valor económico completo de encontrar y descartar el cáncer. Primero, los reguladores deberán aprobar las pruebas y, en el mejor de los casos, las aseguradoras de salud cubrirán tanto los costos de las pruebas MCED como los estudios clínicos.
Como médico, solo debo comentar desde un punto de vista médico y de seguros. Básicamente, las pruebas deben tener un precio razonable para que sean accesibles para una población general. Si una prueba es costosa y los pacientes deben pagar todo o gran parte de su bolsillo, habrá menos demanda. Sin embargo, esto se reduce a un análisis de costo-beneficio de la detección de una población objetivo, y se trata mucho menos del costo per se.
El costo de las pruebas MCED (alrededor de USD 1.000 cada una para una prueba de Galleri, por ejemplo), el alcance de los cánceres a detectar (50 en el caso de Galleri), su frecuencia (incidencia) y particularmente su mejora de la mortalidad, son algunos de los factores centrales que deciden quién debe hacerse la prueba y con qué frecuencia.
Sin embargo, me gustaría enfatizar que cualquier estimación de los posibles efectos agregados de una prueba MCED necesariamente también se basará en suposiciones generalmente aceptadas sobre la historia natural de un cáncer. Una vez más, esto se debe a que aún es difícil obtener datos concretos sobre todos, pero algunos tipos de cáncer (consulte el párrafo anterior sobre «Evaluación por tipo de cáncer»). Aquí se puede leer un ejemplo de este complejo cálculo de las compensaciones de costos/beneficios económicos para la salud asociados con el uso de una prueba MCED[4].
AR: De al menos una docena de ensayos MCED en desarrollo en los EE. UU. el año pasado (consulte la Figura 1 a continuación)[5], la prueba Galleri de GRAIL es la más avanzada en ensayos clínicos[6] en los EE. UU. y el Reino Unido, donde se lanzó un estudio a gran escala. en julio de 2022 en colaboración con el Servicio Nacional de Salud (NHS)[7].
En los EE. UU., donde se cree que GRAIL buscará la aprobación regulatoria (FDA) para Galleri en 2023, la prueba está actualmente disponible con receta bajo regulaciones especiales ((Enmiendas de mejora de laboratorio clínico o CLIA)[8], en asociación con varios sistemas de salud y aseguradoras de vida[9][10][11].
Mientras tanto, el uso de la prueba de Galleri se limita a los EE. UU. y el Reino Unido, en condiciones experimentales estrictamente definidas. GRAIL se está acercando a las reaseguradoras para asociaciones que también incluyen aseguradoras directas de vida y administradores de terceros (TPA), con el objetivo de subsidiar las pruebas y materializar posibles mejoras en la mortalidad.
Aunque ninguna prueba tiene aprobación regulatoria todavía, la FDA actualmente no hace cumplir sus regulaciones sobre las pruebas MCED que se desarrollan, fabrican y procesan en el mismo laboratorio[12]. Estas pruebas desarrolladas en laboratorio (LDT) se rigen por normas independientes (certificación CLIA) y están disponibles si las prescribe un médico[13].
Tener una prueba MCED aprobada es un asunto muy complejo. Se rige por leyes y reglamentos amplios y en constante evolución. La aprobación dependerá del contexto en el que se pretenda administrar la prueba MCED. Por ejemplo, ¿cómo se valida la prueba? ¿Está diseñado para agregarse a las modalidades estándar de detección del cáncer o para reemplazarlas? ¿Hay una población de detección promedio lo suficientemente grande que sea elegible para la prueba MCED, como el grupo demográfico de menores de cincuenta años? ¿Cuál será el impacto económico y los resultados clínicos de las pruebas? Etcétera.
En cuanto al seguro de salud, no existe un marco probatorio establecido para que los pagadores soliciten una evaluación de prueba de cáncer múltiple donde la sensibilidad de la prueba varía según el cáncer y la etapa, por lo que los beneficios y daños de la detección variarán según el tipo de tumor.
AR: Se necesitarán más investigaciones[14] para evaluar qué tipos de cáncer son adecuados para reducir la mortalidad a través de la detección regular de MCED. Idealmente, debería haber estudios prospectivos para evaluar las pruebas MCED por su capacidad para identificar cánceres en personas con enfermedades no detectadas previamente. Sin embargo, tales estudios toman mucho tiempo. La alternativa son los ensayos aleatorios (examinados versus no examinados), y es probable que pronto muestren un cambio de etapa del cáncer avanzado a la detección temprana del cáncer. También será necesario comprender mejor la fase latente de los distintos cánceres (comportamiento tumoral). Los mejores estudios observacionales comparan la mortalidad entre los cánceres examinados y no examinados durante muchos años.
Pero incluso con las pruebas MCED, aún pueden pasar años antes de que haya una reducción en la mortalidad por cáncer, lo cual es particularmente importante para las aseguradoras de vida. Los reguladores, las aseguradoras de salud y los expertos en cáncer probablemente desempeñarán un papel fundamental para ayudar a definir nuevos marcos para avanzar en estos nuevos enfoques tecnológicos sin esperar una década o más para los estudios de supervivencia.
AR: Mi opinión personal es que no es improbable que las pruebas MCED estén disponibles para el público pronto, es decir, quizás dentro de los próximos dos años, y se enviarán a las agencias reguladoras para su aprobación y decisiones de reembolso mucho antes de que los resultados de las pruebas estén disponibles. Como la demanda probablemente será alta, esto puede incluso iniciar una nueva era de detección del cáncer, lo que requerirá campañas extensas para educar tanto al público como a los médicos cuyo trabajo será explicar y prescribir estas pruebas.
Es revelador que hemos estado en una situación similar antes. Una vez que se aprobó la prueba de APE para la vigilancia del cáncer de próstata después del diagnóstico, también se aplicó rápidamente el APE para la detección. Su impacto en la incidencia de la enfermedad, la distribución de etapas y, de manera controvertida, la mortalidad fue significativo. Pero las tasas de detección de APE no se rastrearon en tiempo real y tuvieron que compilarse retrospectivamente para obtener información sobre el vínculo entre la prueba de APE y los cambios en los resultados del cáncer de próstata[15].
AR: Mi propia evaluación es que, en el mediano plazo, las pruebas MCED pueden tener un impacto significativo en los supuestos de fijación de precios, reclamaciones y suscripción de productos de seguros de vida. Las pólizas de enfermedades críticas (IC) serán las más afectadas.
Dependiendo de qué cánceres detectará con éxito una prueba MCED, es posible que sea necesario ajustar las suposiciones de precios para reflejar las mejoras en la mortalidad de los cánceres que son susceptibles de un tratamiento exitoso.
En suscripción, todavía no tenemos respuestas satisfactorias sobre cómo evaluar a las personas cuya prueba MCED da positivo sin ninguna investigación clínica para hacer un seguimiento, o cómo tratar a los solicitantes con antecedentes familiares de cáncer pero un resultado negativo en la prueba MCED. Es posible que enfrentemos una buena cantidad de selección adversa si las pruebas MCED se ofrecen sin receta por un médico y los resultados positivos no se divulgan en las solicitudes de seguro de vida o incluso de CI.
También puede haber un debate sobre si la biopsia líquida debe equipararse a las pruebas genéticas predictivas, que están sujetas a una prohibición legal en muchos mercados. Tal como yo lo veo, sin embargo, las pruebas MCED son cualquier cosa menos predictivas. Simplemente detecta y localiza un minicáncer que ya está presente, por lo que debe considerarse inequívocamente una prueba de diagnóstico.
Otro desafío será la base sobre la cual las reclamaciones por cáncer son elegibles bajo las pólizas de CI. Esto entrará en juego una vez que las aseguradoras de vida comiencen a definir la elegibilidad no en función de un diagnóstico definitivo por biopsia de tejido, como lo hacen hoy, sino en una señal positiva clara de cáncer obtenida mediante una prueba MCED estandarizada. Otro aspecto de las reclamaciones bajo pólizas de CI, dependiendo de las definiciones de las reclamaciones, serían los pagos anticipados. En última instancia, esto dará como resultado que las primas se paguen por duraciones más cortas. Además, en la era de las pruebas de MCED, los cánceres indolentes que nunca antes se habrían diagnosticado ahora pueden ser elegibles para reclamos de CI.
Así que hay muchas contingencias en las que las compañías de seguros de vida harían bien en no adelantarse al crecimiento gradual del conocimiento clínico. Habiendo dicho eso, el entusiasmo es palpable y estamos viendo empresas emergentes que se acercan a las reaseguradoras con nuevas ideas junto con las pruebas MCED que están ofreciendo.
Ahora, hemos estado hablando sobre las muchas formas en que las pruebas MCED pueden afectar los productos de seguros de vida. También tenemos que hablar de las aseguradoras de salud. De hecho, tendrán que abordar estos desafíos mucho antes, ya que son ellos los que soportarán la peor parte de los costos adicionales en espiral generados por los estudios y tratamientos de diagnóstico. Por otra parte, en el mediano plazo, los costos de las pruebas de MCED pueden compensarse ya que la detección en etapa temprana conduce a menos cánceres avanzados, lo que reduce la necesidad de terapias costosas para tratarlos.
En general, las pruebas MCED representan un avance importante en la detección del cáncer con un alto potencial para el tratamiento temprano y la mejora de la mortalidad. Sin embargo, muchas preguntas descritas anteriormente aún deben abordarse. PartnerRe continúa monitoreando estos avances.
Nuestros expertos siempre están trabajando en soluciones para que las aseguradoras adapten sus productos para seguir siendo relevantes y sostenibles en los próximos años. Comuníquese conmigo si desea hablar sobre este tema o hablar con uno de nuestros CP’s sobre soluciones para la nueva realidad de detección del cáncer.
Dr. Achim Regenauer, Director Médico para Europa y Asia Pacífico, Vida y Salud